كشف باحثون في Duke-NUS Medical School عن آلية جزيئية قد تفسّر سبب مقاومة بعض أورام سرطان البنكرياس للعلاج الكيميائي، وتفتح الباب أمام استعادة حساسيتها عبر دمج أدوية موجهة مع البروتوكولات التقليدية.

ونُشرت نتائج الدراسة في Journal of Clinical Investigation، حيث أوضح الفريق البحثي أن “مفتاح” التحول بين الاستجابة للعلاج والمقاومة يكمن في تنظيم جين يُعرف باسم GATA6، الذي يلعب دورًا حاسمًا في تحديد سلوك الخلايا السرطانية.

لماذا يُعد سرطان البنكرياس صعب العلاج؟

يُصنف سرطان البنكرياس من أكثر السرطانات فتكًا، إذ غالبًا ما يُكتشف في مراحل متقدمة، ما يحدّ من فعالية الخيارات العلاجية. ويعتمد معظم المرضى على العلاج الكيميائي، الذي يحقق تحسنًا محدودًا في كثير من الحالات.

علميًا، ينقسم سرطان البنكرياس إلى نمطين جزيئيين رئيسيين:

النمط الكلاسيكي: أكثر تنظيمًا وأفضل استجابة للعلاج.

النمط القاعدي: أكثر عدوانية ومقاومة للأدوية.

المشكلة أن الخلايا السرطانية يمكنها الانتقال بين هذين النمطين، في ظاهرة تُعرف بمرونة الخلايا السرطانية، ما يصعّب السيطرة على المرض.

دور GATA6 في تحديد مصير الورم

أظهرت الدراسة أن ارتفاع مستويات GATA6 يحافظ على الخلايا في حالتها “الكلاسيكية” الأكثر قابلية للعلاج. أما انخفاضه فيدفع الخلايا للتحول إلى الشكل القاعدي العدواني المقاوم للعلاج الكيميائي.

وأوضح الباحثون أن هذا التحول تقوده إشارات ناتجة عن طفرة في جين KRAS، الموجود في الغالبية العظمى من حالات سرطان البنكرياس. ينقل KRAS إشاراته عبر مسار بروتيني يشمل ERK، ما يؤدي في حال فرط نشاطه إلى تثبيط إنتاج GATA6، وبالتالي تعزيز مقاومة الورم.

كبح المسار يعيد الحساسية للعلاج

باستخدام تقنيات تحليل جيني وأدوية مثبِّطة لمساري KRAS وERK، تمكن الفريق من إعادة تنشيط GATA6 داخل الخلايا السرطانية. وعند حدوث ذلك، عادت الخلايا إلى حالتها الأكثر تنظيمًا، واستعادت حساسيتها للعلاج الكيميائي.

الأهم أن الجمع بين مثبطات KRAS/ERK والعلاج الكيميائي التقليدي أظهر تأثيرًا أقوى من أي منهما منفردًا، شرط وجود مستويات كافية من GATA6، ما يجعله مؤشرًا حيويًا محتملًا لاختيار المرضى الأنسب للعلاج المركب.

آفاق أوسع تتجاوز البنكرياس

لا تقتصر أهمية النتائج على سرطان البنكرياس فحسب، إذ إن طفرات KRAS شائعة أيضًا في أنواع أخرى من السرطان. وبالتالي، فإن فهم آلية التحول بين الحالات الجزيئية المختلفة قد يساعد مستقبلًا في مواجهة مقاومة العلاج في أورام متعددة.

ويرى الباحثون أن هذه النتائج تمثل خطوة مهمة نحو تصميم استراتيجيات علاجية أكثر دقة، تعتمد على إعادة برمجة سلوك الخلايا السرطانية بدلًا من الاكتفاء بمهاجمتها بالأدوية التقليدية فقط.